第63章 心境障碍与焦虑

情绪是对环境中特定刺激(如危险的存在)、身体(如疼痛)或对人类来说,是大脑(如一串思维)的短暂反应。当一种情绪状态被延长,随着时间的推移,它可能成为一个人的主导情绪状态,或情绪。因此,情绪可能独立于当前的个人和环境环境。

情绪和焦虑障碍是大脑最常见的严重障碍。情绪障碍(Mood disorders)通常包括抑郁或兴奋。焦虑障碍(Anxiety disorders)包括对一种强大的情绪——恐惧的异常调节。在情绪和焦虑障碍中,核心症状都具有主要的情绪成分,并伴有生理、认知和行为异常。

我们一起讨论情绪障碍和焦虑,因为它们都涉及消极的情绪状态,也因为它们似乎涉及重叠的神经回路,包括杏仁核和前扣带皮层。也有证据表明,在重度抑郁症和一些焦虑症之间存在重叠的风险因素。神经回路和基因风险的共性,以及长期焦虑对一个人情绪的负面影响,可能解释了为什么近60%的重度抑郁症患者也患有焦虑症。焦虑障碍通常发生在抑郁症发作之前。

因为情绪是对刺激的短暂反应,可以在实验室中重现,所以它们比情绪更容易被神经科学研究接受。客观地测量情绪是困难的,相比之下,更刻板的生理或行为组成部分的情绪反应(见第48章),和实验方法调节情绪已经取得有限的成功。好的动物模型存在于某些特定的情感中,比如恐惧和快乐,因为这些状态的许多特征在进化中似乎是守恒的,所以动物模型与人类有关(见第48章)。

动物模型允许对这些状态下的神经回路、生理学和生物化学进行详细的研究。例如,对啮齿类动物的本能(未习得)恐惧和习得恐惧模型的研究(在这种模型中,动物学会将先前的中性暗示与威胁联系起来),阐明了以杏仁核和下丘脑为中心的“恐惧回路”。这些回路激活交感神经系统,改变心率和血压,刺激应激激素的分泌,并引发特定物种的防御行为,如啮齿动物的静止(“冻结”)和其他物种的逃跑行为。这些基本研究为研究人类的恐惧、焦虑及其疾病提供了可测试的假设。

相比之下,对心情的神经生物学研究则没有那么先进。尽管有很多证据表明动物确实有心情,但开发出确定这些心情是什么以及它们如何与人类经验相匹配的经验方法一直颇具挑战性。大多数抑郁症动物模型的建立并不是为了研究人类疾病的病理生理学,而是作为抗抑郁药物的经验筛选。其中许多模型都是基于慢性压力;虽然慢性压力和抑郁情绪有许多共同的特征,但它们并不相同。

由于缺乏经过充分验证心情和心情障碍的动物模型,因此很难确定负责调节和维持心情的神经回路。很多对人类的情绪回路的研究必须利用神经成像等非侵入性技术。

最常见的情绪障碍是单极抑郁症和双相情感障碍

公元前5世纪,人们认为情绪取决于血液、痰、黄胆汁和黑胆汁四种体液的平衡。过量的黑胆汁被认为会导致抑郁症。事实上,古希腊抑郁症一词的意思是黑胆汁。尽管对抑郁症的这种解释在今天看来似乎有些异想天开,但认为心理障碍会影响生理过程的基本观点是正确的。

只有在过去三十年里,才有相对精确的情绪障碍标准与思维和认知障碍标准并行发展(见第61章)。情绪障碍现在根据症状、自然史(包括发病年龄、病程和结局)、家族传播模式和治疗反应进行分类。基于这些因素,我们可以区分抑郁症患者的两大类疾病。单极抑郁症(unipolar depression)只发生在有抑郁症状的人身上;双相情感障碍(bipolar disorder)被诊断为个体抑郁与躁狂交替发作(表63-1)。

另一个重要的区别是原发性和继发性情绪障碍。由药物(如用于治疗高血压的药物)或影响大脑的病理生理过程(如甲状腺功能减退)引起的情绪障碍被认为是仅次于另一种疾病的。晚年抑郁症的发病也可能继发于帕金森病或影响脑血管的弥漫性血管疾病等病理生理过程。虽然这些病例很重要,但我们这里的讨论重点是情绪障碍、单极和双极疾病,它们作为独立的病理生理过程而产生。

单极抑郁症通常在生命早期就开始了

单极抑郁症的主要临床特征可以用哈姆雷特的一句话来概括:“在我看来,这个世界的所有用处都是如此的令人疲惫、陈腐、无用!”如果不及时治疗,抑郁症通常会持续4到12个月。抑郁症的主要特征是不愉快(烦躁不安)的情绪,这种情绪日复一日地伴随着强烈的精神痛苦、无法体验快乐(快感缺乏症)和对世界普遍失去兴趣。悲伤是最典型的,但愤怒、易怒和对日常事务失去兴趣在一些病人中占主导地位。

重度抑郁症与正常悲伤或悲伤的区别在于其严重性、广泛性、持续时间和相关症状,包括生理、行为和认知症状(表63-1)。生理症状包括睡眠障碍,最常见的失眠伴晨起,但偶尔过度睡眠食欲下降和体重减轻,但偶尔暴饮暴食;和减少能量。从行为上看,一些抑郁症患者表现出运动迟缓,被称为精神运动迟缓,而另一些患者则可能极度激动。认知症状在思想内容(绝望、无价值和内疚的想法、自杀想法和冲动)和认知过程(难以集中注意力、思维迟缓和记忆力差)中都很明显。

在最严重的抑郁症中,可能会出现精神症状,包括妄想(不可动摇的错误信念,不能用一个人的文化来解释)和幻觉。抑郁症的精神病症状通常反映出一个人的感觉,他或她是无用的或坏的。例如,一个严重抑郁的人可能认为他或她散发出一种强烈的气味,因为他或她正在从内部腐烂。

抑郁症最严重的负面后果是自杀。自杀是美国第八大死因,也是15至24岁年轻人的第三大死因。超过90%的自杀与精神疾病有关,其中抑郁症是主要原因。

在美国精神疾病的标准分类——《精神疾病诊断与统计手册》第四版(DSM-IV)中,持续至少两周的情景性、原发性、单极性抑郁症被归类为重度抑郁症。重度抑郁症通常在生命早期就开始了;大约一半的病例发生在25岁以下的人群中,但第一次发病是在整个生命周期中观察到的。那些在童年或青春期有过第一次发作的人,复发的可能性特别高。一旦出现第二次发作,通常会出现反复复发和缓解的模式。有些人不能完全从他们的第一次急性发作中恢复过来,他们有慢性的,虽然较轻的,持续的抑郁症,可以被急性发作打断。持续2年以上的慢性轻度抑郁称为心境恶劣。尽管心境恶劣症的症状没有重度抑郁症那么严重,但长期的症状使其成为一种非常致残的疾病。

表63-1心境障碍症状

双相情感障碍包括躁狂发作

双相情感障碍以其主要症状命名,即在躁狂和抑郁之间的情绪波动。躁狂的特征是欣快或易怒,精力明显增加,对睡眠的需求减少,冲动,以及对目标导向行为的过度投入,通常判断力差,极端乐观。例如,一个人可能会继续挥霍,远远超出他或她的能力。在躁狂发作期间,自尊会膨胀,常常达到妄想的程度;个人可能认为自己是皇室成员,先知,甚至是神。

躁狂也会影响认知。在躁狂发作期间,一个人往往不能坚持一个话题,可能会从一个观点跳到另一个观点,这使得理解变得困难。讲话通常很快,很难打断。精神病症状通常发生在躁狂发作期间,通常与人的情绪高涨相一致。例如,狂躁症患者会产生幻觉,认为自己拥有特殊的能力。双相情感障碍抑郁发作的特征症状与单极抑郁难以区分。

至少有一次躁狂发作的病人被认为是双相情感障碍,即使他们还没有经历过抑郁发作。躁狂发作往往相对较快,发生在几天到几周的时间内。双相情感障碍通常在成年早期开始,在儿童时期则很少见。大多数发作缺乏明确的诱因,但睡眠不足会引发躁狂发作,这表明调节昼夜节律的神经系统与调节情绪的神经系统之间存在关系。双相情感障碍患者会反复发作这种疾病,包括躁狂和抑郁。然而,在躁狂、抑郁和正常情绪(情绪愉快)之间的循环率差异很大。在躁狂或抑郁期间,一些双相情感障碍患者相对没有症状,但很大一部分人有残留症状。少数患者尽管接受了治疗,但仍有严重的慢性症状。

情绪障碍是常见的和致残的

在美国,患重度抑郁症的终生风险为16.2%。在任何一年内,6.6%的人口患有严重抑郁症。抑郁症的流行在不同的国家和文化中是不同的,但是症状的性质在世界各地是非常相似的。

在儿童时期,重度抑郁症在男性和女性中同样存在。然而,青春期之后,抑郁症在不受文化影响的女性中更为常见。在美国,患有严重抑郁症的男女比例为1:1.7。抑郁症是全球残疾的主要原因。

与单极抑郁症的高频率相比,双相情感障碍不那么常见,患病率为1%,各国之间的差异相对较小。与重度抑郁症一样,不同的国家和文化都有相同的症状。全世界男性和女性患双相情感障碍的风险是相同的。

遗传和非遗传危险因素在情绪障碍中都扮演着重要的角色

与精神分裂症一样,双相情感障碍和重度抑郁症的家族遗传模式与孟德尔单基因显性、隐性或性染色体连锁的遗传模式不一致。评估基因对疾病表型影响的一种方法是测量与该疾病患者的亲缘关系导致的风险增加。这种风险的增加可以用复发风险比来表示。复发风险比提供了一个粗略的衡量基因对一个性状的总体影响的方法,但没有提供多少基因可能参与其中。

复发风险比表明基因对单极抑郁的风险有贡献,但对双相情感障碍的风险影响更大(表63-2)。与精神分裂症一样(见第62章),单卵双胞胎(基因相同的)的一致性低于100%。因此,基因本身不会引起情绪障碍,但必须与发育或环境因素相互作用才能产生疾病。

总的来说,情绪障碍的基因风险,比如精神分裂症,在基因上是复杂的。遗传连锁和关联研究表明,情绪障碍的遗传风险有多种途径,因此没有一个单一的基因可能被证明是必要的或充分的。

表63 – 2复发风险比率(λ)情绪障碍和精神分裂症

从预防的角度出发,明确基因与环境危险因素的相关作用是十分重要的,因为环境危险因素是可以改变的。很多证据表明,生活中的压力和不良事件会增加患抑郁症的风险;然而,即使在这里,基因也可能在两个方面发挥作用,因为它们塑造了一个人的性格。首先,气质在人们所处的情境中起作用;第二,当不利的生活经历发生时,基因因素会影响人们的反应。遗传因素和环境因素之间的这种相互作用使分离危险因素的任务复杂化。

特定的大脑区域和回路与情绪障碍有关

由于情绪和情绪调节的动物模型并不完全令人信服,因此对与情绪障碍有关的回路的研究在很大程度上依赖于对人类的结构和功能成像,较少依赖于对人类大脑的死后分析。对重度抑郁症和双相情感障碍的神经影像学研究已经确定了与情绪和认知有关的大脑区域的异常(图63-1)。尽管到目前为止取得了进展,但影像学尚未发现神经系统的特定异常,而这些异常可以可靠地用于诊断重度抑郁症或双相情感障碍。

在重度抑郁症和双相情感障碍中,大脑中有一个区域始终与之有关,那就是前扣带回(gyrus of the anterior cingulate cortex)

这种结构沿着每个大脑半球的内侧表面平行于胼胝体(图63-1)。它有两个功能分区。喙侧和腹侧的亚区被认为与情感处理和自主功能有关;它与海马、杏仁核、眼眶前额皮质、前岛叶和伏隔核有广泛的联系。尾侧亚区被认为与认知处理和行为控制有关;它与前额叶皮层、次级运动皮层和后扣带皮层的背侧区域相连。

图63-1抑郁症患者大脑情感中枢功能障碍情况。这些相互联系的结构中的每一个都在调节情绪和对情绪刺激的生理和行为反应方面发挥着作用。这些区域中的一个或多个或它们之间的联系异常与情绪调节的失败有关。(经戴维森、普特南和拉森同意,转载自2000年。)

在有情绪障碍的人群中,前扣带皮层的两个分支都有异常功能(图63-2)。然而,在重度抑郁发作和双相情感障碍的抑郁期,异常的功能在与情绪有关的喙侧亚区(胼胝体膝腹侧区域)最为常见。事实上,抗抑郁治疗后,前扣带回亚区活动的减少与治疗的成功有关(图63-3)。

图63-2抑郁症累及前扣带皮层。图中总结了几项使用脑成像的研究结果。彩色圆圈表示抑郁症患者治疗前后激活或失活的部位。黑眼圈表示对治疗有反应的患者的预处理过度活跃;绿色圆圈表示治疗后反应者的活性降低;粉红色的圆圈表示抑郁症患者缺乏活动;黄色圆圈表示随着抑郁症的缓解活动增加;唯一的棕色圆圈表示随着抑郁症的缓解活动减少。研究还显示了非精神病学受试者的情绪任务(蓝色圆圈)和认知任务(紫色圆圈)。大红色区域显示的是在抑郁症的脑电图(EEG)研究中观察到的治疗反应的位置。(经皮萨加里等人许可,改编自2001年)

图63-3前扣带皮层活动的增加预测抗抑郁药物治疗的反应性。用正电子发射断层扫描(PET)作为脑活动的代用手段,测定了脑葡萄糖的局部代谢。患有前扣带皮层前侧代谢增高的抑郁症患者对抗抑郁药物治疗的反应要好于未患此病的患者。扣带状高代谢可能代表对抑郁症的适应性反应,预测抗抑郁药物的反应。(经Mayberg等人许可,转载自1997年)。

神经成像也暗示杏仁核海马区与情绪障碍有关。杏仁核的参与并不令人惊讶,因为有大量证据表明,这个结构参与了包括恐惧在内的负面情绪的处理(见第48章)。抑郁症患者的杏仁核增大,抑郁症、双相情感障碍和焦虑症患者的杏仁核基础活动水平增加。与许多疾病一样,抑郁症患者的海马体积可能会减小。这种变化与先前抑郁症发作的持续时间有关,而与患者的年龄无关,这与长期重度抑郁症可能导致海马萎缩的观点一致。尽管如此,在进行纵向研究之前,我们还不能确定小的海马体是抑郁的危险因素还是抑郁的结果

尽管我们已经描述了这些发现,使用神经成像来研究抑郁症仍处于早期阶段。到目前为止,大多数研究都局限于大脑结构的解剖测量,或与健康对照组相比,抑郁症患者的基础(未受刺激的)大脑活动。研究人员现在开始使用激活模式,在这种模式下,大脑活动是根据特定的认知或情感刺激来测量的。

激活范式可以作为一种强有力的方法来识别与特定的正常和紊乱功能相关的大脑回路。例如,在健康的受试者中,前扣带皮层被疼痛、认知冲突和任务表现中的错误激活。因此,前扣带皮层可以确定行为是否成功地朝着预期目标前进,而目标和结果之间的感知差异可能会导致抑郁

抑郁和压力是相互关联的

在某些情况下,抑郁伴随着一种有压力的经历;相反,抑郁的经历本身就是有压力的。事实上,抑郁症与慢性压力有几个共同的特征,包括食欲、睡眠和精力的变化。重度抑郁症和慢性应激也可能共享生化变化,如持续激活下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)(图63-4)。

在抑郁症患者中,糖皮质激素应激激素皮质醇的日产量和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌均可升高。瞬态皮质醇(cortisol secretion)分泌增加,发生急性压力,抑制免疫系统(节能和延迟免疫过程可能抑制所伤,锁定宽和高响应),身体异化的状态变化(使能源可用面对压力的原因),增加能量水平,提高认知,可能会增加信心。然而,长期增加可能导致抑郁症的症状。例如,患有库欣病(垂体肿瘤分泌过多的ACTH导致皮质醇过多)的人经常会感到抑郁和失眠。

HPA轴内的反馈机制通常允许皮质醇(或外源性糖皮质激素)抑制CRH和ACTH分泌,从而抑制额外的皮质醇合成和分泌。在大约一半的重度抑郁症患者中,这种反馈系统受损;它们的HPA轴甚至对强力合成糖皮质激素(如地塞米松)的抑制也有抵抗力。尽管容易测量的HPA轴紊乱并不敏感或特异性不够,不能作为抑郁症的诊断测试,但观察到的异常强烈表明,在很大比例的患者中,压力反应的改变是抑郁症的一个重要组成部分。

图63-4下丘脑-垂体-肾上腺轴。下丘脑室旁核的神经元合成并释放促肾上腺皮质激素释放因子(CRF),这是这种级联反应中的关键调节激素。CRF的分泌遵循一个昼夜节律,压力的影响叠加在这个昼夜节律上。来自杏仁核的兴奋性fbers传递有关压力的信息,激活CRF分泌和生物合成;抑制因子从海马区下降。CRF进入垂体门静脉系统,刺激垂体前叶皮质营养细胞。这些细胞合成并释放促肾上腺皮质激素(ACTH),进入全身循环,最终刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素。人类主要的糖皮质激素是皮质醇;在啮齿动物中是皮质酮。皮质醇和地塞米松等合成糖皮质激素分别作用于垂体和下丘脑,抑制ACTH和CRF的进一步释放。(改编自2009年Nestler, Hyman, and Malenka,经允许)

如果复发性抑郁症导致上述海马体积下降,可能是皮质醇分泌过多造成的。人们提出了两种理论来解释抑郁症是如何导致海马萎缩的。其一是持续升高的糖皮质激素水平会损害成熟的神经元,可能使它们更容易受到谷氨酸兴奋性毒性的影响(见第43章)。另一种解释是,皮质醇水平升高或慢性压力的其他方面抑制了正常的神经生成(新神经元的形成),导致产生的细胞更少,因此海马体更小。

在许多动物和人类中,海马齿状回内的新颗粒细胞是在成年期产生的。在啮齿类动物中,这些新的神经元被整合到神经回路中。应激或厌恶体验以及糖皮质激素抑制颗粒细胞前体的增殖,从而抑制海马神经生成的正常速度。相反,抗抑郁药物,包括选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂,可以提高神经发生的速度。因此,抑郁症可能通过抑制神经发生而导致海马萎缩,而抗抑郁药可能通过治疗抑郁症(因此减轻压力)、可能通过直接刺激神经发生(通过尚不为人所知的机制)逆转这一效果

这些下丘脑和海马的异常可能导致抑郁症的症状,并影响其进程。下丘脑CRH的分泌受杏仁核通路和海马抑制通路的刺激控制。海马的损伤可能导致一个恶性循环,失去对CRH分泌的抑制控制将导致更大的皮质醇释放,导致额外的海马萎缩。事实上,抑郁可能伴随着记忆障碍,而记忆障碍可以由海马功能障碍来解释,可以是海马功能障碍本身,也可以是与前额皮质执行功能紊乱(如记忆编码时注意力机制失灵)相结合

重度抑郁症可以得到有效治疗★★★

三种类型的治疗对重度抑郁症有效:抗抑郁药物、认知行为心理治疗和电痉挛疗法。

抗抑郁药物以单胺能神经系统为靶点

治疗抑郁症最广泛使用的药物是抗抑郁药物,它最初作用于神经系统中的单胺能系统。单胺——血清素(serotonin)、去甲肾上腺素(norepinephrine)和多巴胺(dopamine)——在脑干的小核团中合成(见图46-2)。血清素能和去甲肾上腺素能核团集中在尾侧脑干(图63-5和63-6)。大脑中大部分多巴胺是在中脑偏喙侧核(more rostral nuclei)黑质(substantia nigra)腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)合成的(见图46-2E)。每一个单胺能核在大脑中广泛分布;血清素能轴突和去甲肾上腺素能轴突也会进入脊髓。这种广泛的连通性允许单胺能神经元产生协调的反应,从而影响诸如觉醒、注意、警觉、动机以及其他涉及多个大脑区域的认知和情感状态等功能。

血清素、去甲肾上腺素和多巴胺是由氨基酸前体合成的,它们要么被包装成突触囊泡释放(见第12章),要么被与线粒体膜外小叶相关的单胺氧化酶(enzyme monoamine oxidase,MAO)代谢。释放后,这些神经递质与突触受体结合,或被位于突触前细胞膜上的特定转运体清除出突触。

图63-5 大脑中主要的血清素能系统出现在脑干的中缝核。血清素是由一组脑干核合成的,称为中缝核。这些神经元投射到整个神经轴,从前脑到脊髓。5 -羟色胺能投射物是单胺能系统中体积最大、分布最广的,单个5 -羟色胺能神经元支配着数百个靶神经元。(经允许改编自海默,1995年)。A. 大脑矢状面显示中缝核。在大脑中,这些核形成一个相当连续的细胞群集合,靠近脑干中线并沿着其长度延伸。在这幅图中,它们以更明显的吻侧组和尾侧组显示。中缝吻侧核投射到大量的前脑结构。B. 这张大脑的冠状图显示了中缝核中一些主要的由血清素能神经元支配的结构。

图63-6 前脑主要的去甲肾上腺素能投射来自蓝斑(locus ceruleus)。(经允许改编自海默,1995年)。A. 去甲肾上腺素是由几个脑干核合成的,其中最大的核是蓝斑核,这是一个位于第四脑室底部的色素沉着核,位于横桥。外侧矢状面显示从蓝斑到侧脑干被盖层的主要去甲肾上腺素能路径。来自蓝斑的轴突向相反方向投射到前脑,也投射到小脑和脊髓;侧脑干被盖层去甲肾上腺素能核的轴突投射到脊髓、下丘脑、杏仁核和腹侧前脑。B. 冠状切面显示了蓝斑神经元的主要靶细胞。

血清素和去甲肾上腺素在突触前和突触后靶细胞上都有不同的受体。人体内至少有14种不同的血清素受体,可分为5-HT1至5-HT7 7大类(表63-3)。去甲肾上腺素受体可分为两个主要的类、α和β肾上腺素能受体与多个亚型(表63 – 4)。除了5-HT3受体外,血清素、去甲肾上腺素和多巴胺作用于G蛋白偶联受体,G蛋白偶联受体启动信号级联,使突触后神经元的反应特性发生长期变化。抗抑郁药物通过直接或间接影响大量神经元表达的G蛋白偶联受体,可以改变大脑对各种认知和情感刺激的反应。

最广泛使用的抗抑郁药物分为几大类,每一类都以不同的方式影响单胺能系统(图63-7)。单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors,MAOI),如苯那津和环丙胺,是第一种有效的抗抑郁药。它们对抑郁症和焦虑症都非常有效,但由于副作用,目前很少使用。MAO抑制剂可能通过阻断MAO在突触前终端分解去甲肾上腺素、血清素或多巴胺的能力来发挥其对抑郁症的作用,从而使额外的神经递质可以被包装成囊泡并释放出来。

大脑中存在两种MAO,A型和B型。A型也存在于肠道和肝脏中,它分解存在于食物中的生物活性胺。对MAO-A的抑制使生物活性胺(如酪胺)从含有高浓度MAO-A的食物(如陈年奶酪)进入血液。这些胺被交感神经细胞通过转运体吸收,从而取代内源性单胺。这一过程可能导致去甲肾上腺素和肾上腺素的大量释放,导致血压严重升高。MAO抑制剂被广泛用作抗抑郁药物,非选择性地抑制MAO- a和MAO- b,或单独抑制MAO- a,因此要求患者避免高单胺含量的食物。选择性MAO-B抑制剂selegiline最近被证明对治疗抑郁症有效。但是在抗抑郁剂的剂量,这比帕金森病的治疗高,它失去了它的选择性。

表63-3 血清素受体

表63-4 去甲肾上腺素受体

三环类抗抑郁药物,如亚胺普拉明(imipramine)、阿米替林(amitriptyline)和地西普拉明(desipramine),可以抑制去甲肾上腺素或血清素转运体,也可以两者兼而有之。这些药物对抑郁症和许多焦虑症有效。但他们也阻止其他神经递质受体,包括毒蕈碱的乙酰胆碱、组胺的h-1和α1去甲肾上腺素受体,产生副作用如口干、嗜睡、尿潴留、引起体位性低血压和,从而限制其使用。一些较新的药物,如文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine),可以同时阻断去甲肾上腺素和血清素,但缺乏旧药物的三环结构和不必要的受体相互作用。

选择性血清素再摄取抑制剂,如氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)和帕罗西汀(paroxetine),被广泛使用。正如它们的名字所暗示的,它们选择性地抑制血清素的吸收。它们对重度抑郁症、许多焦虑症以及高剂量的强迫症都有效。

单胺类神经递质除了在情绪障碍的药物治疗中发挥作用外,还可能在发病机制中发挥作用。然而,这种联系的大部分证据来自抗抑郁药物本身的作用。由于有效的治疗可能间接发挥其有益作用,单胺类药物在发病机制中的作用尚不明确

人们对单胺类药物的兴趣始于上世纪50年代,当时观察到,利血平(reserpine)——一种从萝芙木植物中提取的生物碱,后来被用于治疗高血压——在接受药物治疗的人中,约有15%的人患上了抑郁症。利血平通过阻断突触前神经元吸收这些神经递质进入突触囊泡的能力,耗尽大脑的去甲肾上腺素、血清素和多巴胺。因此,神经递质仍然留在细胞质中,在那里它们被单胺氧化酶降解。在一个偶然的发现中,一种最初用于治疗结核病的药物异丙肼被发现具有抗抑郁的特性。由于其副作用,异丙嗪本身已不再使用,但它被证明是原型MAO抑制剂。

由于抑郁症可能是由利血平引起的,而利血平会消耗单胺,而MAO抑制剂可以改善抑郁症,而MAO抑制剂可以保护单胺免受降解,因此出现了抑郁症与单胺可用性下降有关的想法。对这一观点的进一步支持来自三环类抗抑郁药物的发现,这种药物可以阻止突触释放的去甲肾上腺素和血清素的吸收,从而延长突触内这些神经递质的活动。这些观察结果导致了一种假设,即抑郁症是由于缺乏单胺能突触传递,临床有效的抗抑郁药物通过增加突触中单胺的可用性而发挥作用。

这个简单的假设的一个主要弱点来自于以下观察:抗抑郁药物对单胺吸收或MAO的抑制行为是快速的,甚至发生在药物治疗的第一个剂量时,但治疗需要几个星期才观察到临床抑郁症的提升。试图解释这一延迟的原因有几个想法。血清素能或去甲肾上腺素能突触传递的增强会刺激大量突触前和突触后受体,并激活下游的信号通路,其中一些会激活基因表达,最终激活蛋白质合成。一种普遍的假设是,经过数周的时间,新合成的蛋白质会改变神经元的反应性,或者以治疗抑郁症的方式导致突触连接的重塑。然而,这一假设并没有得到任何基因和蛋白质的证据支持,这些基因和蛋白质可能对细胞和回路起作用。最近发现的抗抑郁药物调节基因表达的机制是通过引起组蛋白的共价修饰,从而导致染色质的构象。这种机制可能也有助于抗抑郁药物反应的能力,即使在治疗完成后仍然持续。

另外一个假设是基于上述的观察,抗抑郁药物可以提高海马齿状回的神经发生速度。根据这一假设,抗抑郁药物反应的治疗延迟可能是由于新神经元的发育过程较慢,并与神经回路结合。一些实验表明,神经发生的抑制阻碍了抗抑郁药物在某些啮齿类动物应激模型中的作用,但另一些实验表明,即使海马神经发生在抗抑郁药物的作用中发挥作用,也不是绝对必要的。

现有抗抑郁药物起效缓慢不仅是一个科学难题,也是一个严重的临床问题在等待症状好转的同时,病人可能会变得意志消沉,少数人可能会有更高的自杀想法和自杀行为的风险。对快速起作用的抗抑郁药物的研究最近显示,单次静脉注射氯胺酮(可阻断NMDA型谷氨酸受体),几小时内就能产生抗抑郁效果,而且这种效果会持续一周。氯胺酮是作为一种解离性麻醉剂开发出来的,它能使人远离身体的体验,并产生其他认知障碍。然而,在成年人中,它也可能产生类似精神疾病的症状和欣快感,街头滥用的毒品也是如此。具有这种作用的药物不太可能被证明是一种有效的抗抑郁药物,但它已经为NMDA受体启动的信号传导研究开辟了有希望的新途径。

图63-7 (相反)抗抑郁药物在血清素能和去甲肾上腺素能突触的作用。图中显示血清素能和去甲肾上腺素能突触的突触前和突触后。血清素和去甲肾上腺素是由氨基酸前体经酶级联反应合成的。神经递质包裹在突触小泡中;细胞质内的游离神经递质由单胺氧化酶代谢,这种酶与突触前末端丰富的线粒体有关。在释放时,血清素和去甲肾上腺素与几种类型的突触前和突触后受体相互作用(见表63-3和63-4)。每个神经递质都由一个特殊的转运体从突触中清除。血清素、去甲肾上腺素转运体和单胺氧化酶是抗抑郁药物的靶点。

A. 血清素能突触药物作用的重要部位。并不是所有描述的动作都显示在图中。

  1. 酶的合成。对氯苯丙氨酸可以抑制色氨酸羟化酶的限速酶,后者启动级联反应,将色氨酸转化为5- OH -色氨酸,5-羟色胺的前体。
  2. 存储。利血平和四苯那嗪通过阻断小泡单胺转运体VMAT2,干扰血清素和儿茶酚胺进入突触小泡的转运。细胞质血清素被降解(见A. 6。因此神经元的神经递质被耗尽。利血平曾被用作抗高血压药物,但常引起抑郁症作为副作用。突触前受体。突触前受体激动剂对神经递质合成或释放产生负反馈。激动剂8-羟基二丙胺-四啉(8-OHDPAT)作用于5-HT1A受体。曲坦类抗igraine药物(如苏马曲坦)是5-HT1D受体的激动剂。
  1. 突触后受体。迷幻剂麦角酸二乙胺(LSD)是突触后5-羟色胺能神经元上5-HT2A受体的部分激动剂。第二代抗精神病药物,如利培酮和奥氮平,除了它们的功能外,也是5-HT2A受体的拮抗剂阻断D2多巴胺受体。止吐化合物昂丹西酮是5-HT3受体的拮抗剂,是单胺受体中唯一的配体门控通道。它的主要活动部位在髓质。
  2. 吸收。选择性血清素再摄取抑制剂,如福克西汀和舍曲林,是血清素转运体的选择性阻滞剂。三环类药物具有混合作用;有些药物,如氯丙咪嗪,对血清素转运体具有相对选择性。摄取阻滞剂增加了突触5 -羟色胺的浓度。安非他明通过摄取转运体进入单胺神经元,与突触小泡上的囊泡转运体相互作用,释放神经递质进入胞质。然后,神经递质通过反向作用的摄取转运体从神经元泵出进入突触。
  3. 退化。苯丙嗪和环丙氨酸都能有效治疗抑郁症和恐慌症,它们能阻断单胺氧化酶A和B (MAOA和MAOB)。莫氯贝胺对MAOA有选择性,对抑郁症有效;selegiline已被用于治疗帕金森病,对低剂量(5-HIAA, 5-羟基吲哚乙酸)的MAOB具有选择性。

B. 去甲肾上腺素能突触药物作用的重要部位。

  1. 酶的合成。竞争性抑制剂α-methyltyrosine块反应催化酪氨酸羟化酶,酪氨酸转化为多巴。二硫代氨基甲酸盐衍生物FLA 63(图中未显示)可以阻止多巴胺转化为多巴胺的反应。
  1. 存储。利血平和四苯那嗪通过阻断小泡单胺转运体VMAT2,干扰去甲肾上腺素、多巴胺和血清素进入突触小泡的转运。细胞质神经递质被降解(看A.6.)。因此神经元的神经递质被耗尽。
  2. 突触前受体。突触前受体激动剂对神经递质合成或释放产生负反馈。可乐宁是一种受体激动剂在α2肾上腺素能受体,抑制去甲肾上腺素(NE)释放。它具有抗焦虑和镇静作用,也用于治疗注意力过度分散活动障碍。育亨宾是拮抗剂α2肾上腺素能受体;它引发的焦虑。
  1. 突触后受体。心得安是at的拮抗剂β2-adrenergic受体阻断交感神经系统的许多影响。它被用于治疗某些心血管疾病,但通常用于在工作表现时抑制焦虑。苯氧苄胺是一种兴奋剂α-adrenergic受体。
  1. 吸收。某些三环类抗抑郁药物,如地西帕明,以及更新的去甲肾上腺素选择性再摄取抑制剂(NRI),如瑞波西汀,选择性地阻断去甲肾上腺素转运体,从而增加突触去甲肾上腺素。安非他明通过摄取转运体进入单胺能神经元,并与突触小泡上的囊泡转运体相互作用,释放神经递质进入细胞质。然后,神经递质通过反向作用的摄取转运体从神经元泵出进入突触。
  2. 退化。在突触后神经元,tropolone抑制儿茶酚- o -甲基转移酶(COMT),后者使去甲肾上腺素失活(6a)。去甲肾上腺素(NM)是由COMT作用于去甲肾上腺素而形成的。单胺氧化酶(MAO)在突触前神经元降解过程中被单胺氧化酶抑制剂苯丙嗪和环丙氨酸(6b)阻断,如图63-5所示。

总的来说,单胺直接参与发病机制的证据仍然很少。大量的基因研究试图将影响血清素能功能的基因的多态性联系起来,但仍没有定论。

心理治疗是治疗重度抑郁症的有效方法

非药物治疗对治疗重度抑郁症也很有效。针对抑郁症的短期症状心理疗法已经开发出来,并在临床试验中进行了测试。认知行为疗法是目前研究最多的治疗抑郁症的心理疗法,它在治疗轻度和中度重度抑郁症以及心境障碍方面都很有效。认知行为疗法侧重于识别和纠正对事件的扭曲的负面解释,以及可能引发或延续抑郁情绪的自动负面思维(见框61 – 1)。

一个重要的挑战是了解大脑对认知行为疗法等特殊学习形式的反应。例如,这样的疗法可能会改变大脑结构的活动,比如杏仁核和前扣带皮层,这些结构被认为是调节负面情绪的。利用脑成像技术来证明这些变化可能最终有助于识别那些特别适合认知治疗的患者,并跟踪他们的治疗进展,甚至可能在训练和治疗中作为一种生物反馈形式发挥作用。

电休克疗法对治疗抑郁症非常有效

尽管在人们的想象中,电休克疗法(electroconvulsive therapy,ECT)仍然会带来负面的影响,但现代麻醉下的电休克疗法在医学上是安全的,仍然是治疗重度抑郁症的唯一最有效的干预手段。它在双相情感障碍的抑郁和躁狂阶段也有效。电休克疗法用于重度抑郁症患者对药物治疗无效或患者身体虚弱无法服药时

一般情况下,六至八种治疗,最常见的门诊基础上,单侧引线安置。如果单侧放置不成功,可以使用双侧放置。病人被麻醉,并给予电刺激的程度将产生脑电图证据的广泛发作。主要副作用是暂时性记忆障碍,伴有一些逆行性遗忘。单侧引线放置和最低水平的电刺激可使失忆症最小化。人们认为电休克疗法增加了大脑中生物胺的可用性,但其作用机制仍不确定

为了提高ECT的治疗效果,同时减少其副作用,正在探索基于更集中形式的脑电刺激的方法。其中包括使用植入电极的深部脑刺激(DBS)经颅磁刺激(TMS)

双相情感障碍可以用锂和几种最初开发的抗惊厥药物治疗

1949年,约翰·凯德(John Cade)发现锂(lithium)能有效治疗躁狂,开创了精神药理学的新纪元。在双相患者中,不仅可以治疗急性躁狂发作,还可以防止躁狂和抑郁症的复发。因此,它是第一种“情绪稳定”药物。一些最初用于治疗癫痫的药物,如丙戊酸,后来被证明在治疗躁狂和预防躁狂和抑郁症复发方面是有效的。

锂稳定情绪的机制尚不清楚。两个最有希望的想法是基于锂能够阻断细胞内信号通路中的酶。许多神经递质受体间接激活磷脂酶C通过G蛋白GQ(如α1-norepinephrine, 5-HT2血清素,和几个毒蕈碱的乙酰胆碱受体)。磷脂酶C水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2),释放两个第二信使(图63-8)。PIP2通常由游离肌醇合成。由于血脑屏障的存在,中枢神经元无法从血浆中获得游离肌醇。因此,它们必须要么回收肌醇,这需要通过磷脂酰肌醇水解生成肌醇磷酸盐,要么从糖酵解的产物葡萄糖-6-磷酸合成肌醇磷酸盐。

图63-8锂对磷脂酰肌醇通路的作用。多种神经递质受体蛋白有关的《Gq》(见表63 – 3和63 – 4)磷脂酶Cβ,水解phosphatidylinositol-4, 5-biphosphate (PIP2)来生成两个第二信使,甘油二酯(DAG)和肌醇1,4,5-triphosphate (IP3)。IP3从细胞内储存释放Ca2fi,然后代谢成可能不参与神经信号转导的形式,包括肌醇1,3,4,5-四磷酸(Ins 1,3,4,5 P4)。这些都被代谢产生几种肌醇单磷酸,其中所有反过来又被肌醇单磷酸磷酸酶代谢,这种酶被治疗浓度的锂(Lifi)抑制。从葡萄糖-6-磷酸从头合成肌醇也必须经过肌醇单磷酸中间体。因此,在有锂存在的情况下,通过回收第二信使或新合成得到的单磷酸盐不能脱磷生成游离肌醇。这将抑制细胞再生PIP2的能力,从而破坏第二信使级联。(经Nestler, Hyman, and Malenka 2009年允许,转载)

锂能抑制几种肌醇磷酸酶,包括肌醇-单磷酸磷酸酶,它对合成第二信使二酰甘油(DAG)和肌醇- 1,4,5-三磷酸(IP3)至关重要(图63-8)。因此,锂似乎会限制神经元合成第二信使前体的能力,从而抑制神经元以异常高的速率放电的能力。另外,肌醇缺失可能改变基因表达,进而改变关键神经元的反应特性。

关于锂如何稳定情绪的第二个想法来自于对锂抑制糖原合成酶激酶3型(GSK3)的观察,这是Wnt信号通路中的一种关键酶(图63-9)。Wnt信号通路在大脑发育中起着重要作用(见第53章)。抑制这一途径如何治疗躁狂症仍不清楚。

丙戊酸是一种抗惊厥药,也能稳定情绪。它似乎促进GABA(γ-aminobutyric酸)的行为,在大脑中最重要的抑制性神经递质,可能通过增加GABA释放。抗惊厥药物治疗双相情感障碍的机制,以及这些机制是否与锂元素共享的问题,仍然很重要,但尚未得到解答。

无论锂盐或抗惊厥药物的分子机制如何,情绪稳定剂似乎都抑制了情绪调节系统的动态。情绪受外部环境和内部输入的调节,包括内部激素环境、免疫调节剂和昼夜节律控制(例如,血清素能和去甲肾上腺素能系统都显示出与睡眠-觉醒周期密切相关的昼夜变化)。这些系统的耦合是复杂的,涉及到的动态交互仍然知之甚少。了解这些相互作用可能有助于深入了解双相情感障碍的病理周期。

图63-9锂影响Wnt信号通路。Wnt分泌蛋白参与细胞增殖和分化。Wnt蛋白最初被发现是果蝇翅膀发育的关键分子,但在哺乳动物的大脑中也得到了证实。Wnt结合受体的卷曲的家庭,初始化一个信号级联的原子核包括胞质蛋白蓬乱的(Dsh)和糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)。由GSK-3β磷酸化导致另一个蛋白质的降解,β-catenin(左面板)。GSK-3β时抑制Wnt结合使卷曲或当锂存在于治疗浓度,从而稳定β-catenin(右面板)。β-catenin建立水平时,蛋白质把细胞的细胞核,它通过转录激活基因表达复杂的TCF /中位数1。目前还不清楚这种稳定情绪的途径可能会诱导哪些基因。有趣的是,Dsh敲除小鼠表现出异常的社会行为和梳理。(经Nestler, Hyman, and Malenka 2009年允许,转载)

焦虑障碍源于对恐惧的异常调节

恐惧是一种复杂的生理、行为、认知反应,在人类中是对威胁刺激的主观反应。它演变为对真实威胁的适应性反应,通常是短暂的。焦虑是对危险信号的一种更持久的反应,这些信号可能来自于信号明确的危险的直接环境,也可能来自于被认为具有不利后果的定义不清的事件的模糊迹象。

焦虑可以高度适应;觉醒、警觉和身体准备增加了在危险情况下生存的可能性。然而,由于许多情况下缺乏明确的安全迹象,焦虑可能会持续。当焦虑持续超过真正的风险,或者当它产生的反应与可能的威胁不成比例时,结果可能是令人痛苦和丧失能力的。焦虑是几种常见精神疾病的核心症状。在美国,28.5%的人一生中会遭受一种或多种焦虑症的折磨。

焦虑障碍的区别在于症状的性质、强度和时间进程、家族传播模式、诱发因素、外部线索在触发发作中的作用以及相关症状的星座。在某些情况下,焦虑不是由单一的激发刺激产生的,而是由线索的积累产生的。目前公认的焦虑症有恐慌症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑症(也称为社交恐惧症)、单纯恐惧症和强迫症。

恐慌症。惊恐障碍的主要症状是突发性惊恐发作,包括一段离散的强烈恐惧,并伴有躯体症状,如心悸、气短、出汗、感觉异常和头晕,以及对失控或死亡的强烈恐惧(表63-5)。恐慌症的诊断是当恐慌症复发并引起对未来发作的预期焦虑时。患有恐慌症的人可能会逐渐限制自己的生活,以避免发生袭击的情况或地点,或者如果他们遭遇袭击,他们可能无法逃脱。患者通常会避开人群、桥梁和电梯;一些人最终完全停止离开家。一种广义的恐惧回避被称为广场恐惧症。

创伤后应激障碍。创伤后应激障碍(PTSD)是指经历过严重的危险或受伤。第一次世界大战期间,在战争创伤后首次在士兵中发现,它也发生在平民创伤后,如暴力袭击或严重事故。它的特征是对普通刺激的情感麻木,不时伴有痛苦的创伤重现,通常由声音、图像或气味引发对创伤发生环境的高度紧张记忆。例如,一名患有创伤后应激障碍(PTSD)的越战老兵在听到头顶上有一架交通直升机飞过时,可能会出现强烈的症状(回想起那次战争中大量使用突击直升机的情景)。它的特征还包括睡眠紊乱,可能包括噩梦,以及过度觉醒,如夸张的惊吓反应。

表63-5惊恐发作的症状

广泛性焦虑障碍。这种疾病的特征是长期(数月)的担忧和警觉,而这种担忧和警觉并不是由环境所保证的。这种担忧伴随着生理上的紊乱,如交感神经系统的兴奋增强(以心率加快为证)和运动紧张。

社交焦虑障碍。这种障碍的特征是对暴露在他人审视下的社交场合或表现场合的持续恐惧。病人非常害怕自己的行为会被证明是丢脸的。怯场是一种社会焦虑,仅限于特定场合,如公开演讲。广泛性社交焦虑,顾名思义,包括对大多数社交场合的不良反应,因此可以证明是相当残疾的。

简单的恐惧症包括对特定刺激的强烈、过度恐惧,如蛇、蜘蛛或身高。

强迫症。强迫症(OCD)的特征是强迫(侵入性的、不想要的想法)和强迫(表现出高度仪式化的行为,目的是消除由强迫产生的消极想法和情绪)。这个人的强迫症是外来的、不受欢迎的。试图抑制强迫行为的冲动会导致高度的焦虑。典型的症状模式是反复洗手以消除对污染的恐惧(有时一天几个小时甚至会造成皮肤损伤),或者反复检查前门是否锁上了。

虽然目前精神疾病的分类,包括dsm – iv,强迫症的焦虑症,家庭研究和成像研究表明,障碍可以共享风险因素和障碍的纹状体电路患有图雷特综合症的疾病,它的特征是电动机抽搐(非自愿、快速运动)以及声乐tics-grunts,噪音,色情和常伴有强迫症状。纹状体回路的主要问题,而不是与其他焦虑症有关的杏仁核回路的主要问题,来自对Sydenham chorea的研究,这是一种可由急性风湿热引起的运动障碍。有趣的是,许多患有西德纳姆舞蹈病的病人都有短暂的强迫症症状。Sydenham舞蹈病是由针对链球菌感染而产生的抗体导致的,这些抗体已经被证明可以与纹状体中的神经元结合。强迫症可以通过高剂量的选择性血清素再摄取抑制剂以及旨在阻止侵入性思维和强迫性仪式的心理治疗来治疗。

焦虑症有遗传因素

恐慌症、广泛性焦虑症、恐惧症和强迫症都是家族遗传的。惊恐障碍患者的一级亲属患惊恐障碍的风险明显高于普通人群或未受影响的对照组的一级亲属。

双胞胎研究已经得出结论,恐慌障碍、广泛性焦虑障碍以及恐惧症在很大程度上可以由基因来解释。双胞胎研究还表明,抑郁症和广泛性焦虑症的遗传风险因素重叠,这有助于解释这两种疾病经常同时发生的观察结果。

在创伤后应激障碍中,基因有两种重要作用。它们影响(1)暴露于创伤性事件后发展成障碍的风险和(2)个人暴露于危险环境的可能性。

图63-10可以在高架plus迷宫中对啮齿类动物进行抗焦虑药物的效果测试。该装置有两个交叉的臂,一个是封闭的,另一个是打开的。将一只大鼠或老鼠放在十字路口,测量它们张开或闭合手臂的时间。啮齿动物通常喜欢闭着的手臂。啮齿类动物服用苯二氮卓类药物,如安定,可以减轻人类的焦虑,它们会花更多的时间在张开的手臂上。啮齿动物的苯二氮反兴奋剂β-carboline(β-CCE),在人类强烈诱发焦虑,少花点时间在公开的手臂。(经Nestler, Hyman, and Malenka 2009年允许,转载)

动物的恐惧模型可能有助于研究人类的焦虑症

由于许多对恐惧刺激的反应在哺乳动物中是守恒的,动物模型可能与人类疾病有关。此外,由于引起恐惧和焦虑的刺激可以在实验室中轻易产生,动物模型是可以研究的。使用动物模型的研究主要集中在两大类恐惧上:先天恐惧和后天恐惧。

对天生或本能恐惧的研究利用了大鼠和小鼠的自然倾向,以避免开阔的空间或其他暴露于捕食者面前的环境(图63-10)。对习得或条理性恐惧的研究利用啮齿动物和其他动物的能力,在先前的中性线索和暂时关联的危险之间形成强大的关联。如第48章所述,使用这些动物模型的研究已经得出了一个基于杏仁核的恐惧回路的轮廓,该回路调节防御行为和对危险的适当生理反应。它们在设计对患有焦虑障碍的人类受试者的非侵入性研究,以及作为减少焦虑药物和影响恐惧的基因突变的筛选方面一直很有用。

我们对恐惧回路的理解不断加深,已经产生了关于人类焦虑症(如创伤后应激障碍)病理生理学的可测试假设。例如,恐惧条件反射通常发生在人类身上,通常是适应性的。通过学习表示危险的线索和发展有效的反应,个体将未来的伤害风险降到最低。创伤后应激障碍的核心异常似乎是过度的恐惧条件反射,这样,之后的小提示就能引发恐惧反应。这种失调的恐惧反应改变了其他的认知、情感和生理反应。通过尚未被很好理解的机制,它可能改变基本的觉醒水平,导致夸大的惊吓反应和紊乱的睡眠。创伤后应激障碍的其他方面,如情感麻木,在实验动物中更难建模。

意想不到的恐慌袭击——恐慌混乱的标志——可能代表一种“虚假警报”,在没有威胁的情况下,恐惧回路被激活。这种异常的激活是否起源于恐惧回路本身或神经系统的其他地方尚不清楚。通过增加血液中二氧化碳分压(PCO2),或服用咖啡因或药物,增加交感神经外周,易感人群可产生恐慌症。尽管这些观察表明,在患有恐慌症的人身上,激活恐惧回路的阈值很低,但我们还不了解触发自发性恐慌发作的神经生理学机制。

惊恐发作可能是恐惧条件反射的一个来源。最初,恐慌发作通常是自发的,与当前环境或环境刺激没有明显的关系。然而,伴随恐慌发作而经历的环境线索可能成为与恐惧相关的刺激。之后,这些线索会引发严重的预期焦虑,甚至是完全的恐慌。

对于简单的恐惧症和社交焦虑症,恐惧回路可能会被一些通常信号非常有限(如果有的话)的线索激活,比如尴尬的风险。这种经历会导致对线索的回避。一个害怕乘飞机旅行的人可能会把旅行限制在地面交通工具上,一个害怕上台的人可能会改变职业规划,以避免在公共场合演讲。

神经成像显示杏仁核回路与人类的恐惧和焦虑有关

对动物模型中潜在的恐惧和焦虑的神经回路的理解,指导了对人类的神经成像研究。在健康的受试者中,杏仁核在面对可靠地诱发恐惧的刺激时被激活,比如描绘恐惧的面孔,以及在恐惧条件反射期间。

在一项对正常志愿者的功能性磁共振成像研究中,一张描绘恐惧的脸的呈现激活了杏仁核的背侧亚区;这个区域包含了杏仁核的主要输出核——中央核。当同样的面孔只呈现给这些受试者布里-y,然后是一张中性的面孔(称为后向掩蔽),受试者没有报告看到过恐惧面孔的意识。然而他们表现出恐惧的生理迹象(交感神经系统的激活)。这个测试范式激活健康受试者的杏仁核基底外侧亚区(包含来自丘脑和大脑皮层的输入),该区域与焦虑症受试者相似(图63-11)。

功能神经成像还显示,特定焦虑症(包括社交焦虑症和创伤后应激障碍)患者的杏仁核活动增强。在患有社交焦虑障碍的个体中,活动的增加是由恐惧面孔的图像引起的;在创伤后应激障碍患者中,它是由回忆创伤的叙述引起的。

结构成像也被用于研究焦虑症。最常见的重复结构发现是抑郁症或创伤后应激障碍患者海马体积减小。在进行纵向研究之前,尚不清楚小海马是创伤后应激障碍的危险因素还是该障碍的结果。

焦虑障碍可以通过药物和心理治疗得到有效治疗★★★

针对特定焦虑障碍设计的认知行为疗法已被证明在治疗焦虑障碍方面与药物一样有效。例如,一个有线索诱发焦虑的人,无论是简单的恐惧症、由恐慌障碍引起的恐惧回避,还是社交焦虑障碍,都会被训练以足够的支持和新的认知模式来应对恐惧刺激。对许多病人来说,药物和认知行为疗法的结合可能是必要的。

在用于治疗各种焦虑症的药物中,最初作为抗抑郁药开发的药物已被证明非常有效,是首选药物。选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂是最广泛使用的,因为它们很容易耐受。单纯的恐惧症最好通过认知行为疗法而不是药物治疗。强迫症对治疗的反应不同于那些以杏仁核为基础的恐惧回路被认为是主要异常的焦虑症。强迫症只对高剂量的血清素选择性药物有反应。药物治疗通常与专门为抑制强迫行为而设计的认知行为疗法相结合。

图63-11杏仁核对隐藏的恐惧刺激的反应。人体受试者在磁共振成像扫描时观察投影图像。当一张恐惧的脸出现了很短的时间,然后出现了一张中性的脸(一种称为向后掩蔽的协议),受试者并不会有意识地意识到这张恐惧的脸。在这些条件下,杏仁核的基底外侧区域预测健康受试者的特质焦虑的个体差异,类似于焦虑症患者。(经允许转载Etkin et al. 2004)

另一类药物,苯二氮卓类,偶尔用于广泛性焦虑障碍,而高剂量用于恐慌障碍。然而,现有的苯二氮平类药物可以引起镇静;事实上,它们也被用作安眠药,并能降低认知功能。此外,苯二氮卓类药物在停药后会导致依赖(症状恶化,即所谓的“反弹焦虑”)和失眠。有些人会上瘾(见第49章)。苯二氮卓类药物的一个优点是,与抗抑郁药物相比,它们在单剂量后反应迅速,而抗抑郁药物可能需要数周时间才能生效。总的来说,它们是选择性5 -羟色胺再吸收抑制剂和其他抗抑郁药物的二线治疗,通常在抗抑郁药物的反应生效之前暂时使用。

苯二氮卓类药物通过增强GABA对GABAA受体的抑制作用而发挥治疗作用。这种受体对氯离子具有离子性和选择性。它是一种五聚物,结构类似于木桶,围绕着一个水孔(图63-12)。苯二氮杂平的变构结合修饰受体复合物,增加GABA结合位点对GABA的亲和力。因此,GABA激活的Cl -通道更频繁地打开,增强了GABA对神经元的超极化效应。镇静剂巴比妥类药物也结合GABAA受体复合物,但在Cl -通道附近。巴比妥酸盐不仅能增强GABA受体的亲和力,还能调节开放时间,与苯二氮平类药物相比,巴比妥酸盐能增加中枢神经系统过度抑郁的风险。

图63-12 GABAA受体复合体。GABAA(γ-aminobutyric酸A)受体是一种五聚物安排Cl -通道。除了神经递质GABA,受体还能在不同的物理位置与几种重要药物结合,包括苯二氮卓类药物和巴比妥类药物。

一个整体观点

长期以来,情绪和焦虑障碍一直被误解,甚至到了受影响的个人可能成为耻辱的对象的地步。由于情绪和焦虑障碍对残疾的影响远远大于对死亡率的影响(尽管存在自杀的风险),这些障碍往往没有得到医疗系统的重视。

这些不幸的情况正在开始改变。现代流行病学和经济研究已经证明了这些疾病造成的巨大负担,这些疾病往往在生命早期开始,并干扰年轻人的学习和成年人的工作能力。科学认识的提高也起到了作用。

尽管在我们完全理解这些疾病的神经基础或导致这些疾病的遗传、发育和环境风险因素之前还有很长的路要走,但毫无疑问,情绪和焦虑障碍是大脑的真正障碍。例如,关于潜在焦虑障碍的神经回路的引人注目的假设已经提出,并正在进行测试,神经成像在情绪障碍的研究中提供了重要的线索。

现有的治疗慢性情绪和焦虑障碍的方法通常不能治愈。然而,现有的药物和认知行为疗法可以显著改善症状,甚至对许多人来说达到缓解的程度。情绪和焦虑障碍的研究是神经科学的一个具有挑战性的前沿领域,但这一挑战对人类健康有着非常重要的回报。

Steven E. Hyman & Jonathan D. Cohen

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